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配位體及其金屬配合物的制作方法

文檔序號:3598379來源:國知局
專利名稱:配位體及其金屬配合物的制作方法
技術領域
本發明涉及的是新化合物及這些化合物與金屬的新配合物。本發明的新化合物及配合物可用于疾病的診斷和治療方法。
背景技術
金屬配合物,如含放射性金屬的那些配合物作為診斷試劑和治療劑正在有發現越來越多的用途。其中特別令人感興趣的是那些含有能夠被所需部位選擇性吸收以便于評定和治療受試體的生物活性部分的配合物。
本發明論述了本領域對上述配合物以及制備這些配合物的配位體的需要性。發明概述本發明提供了下式I的新化合物,這些化合物在本文中也稱為配位體 其中Q為基團-(C(RR))m1-(Y1)n-(C(RR))m2-(Y2-(C(RR))m3)n1-,Y1和Y2分別為-NR-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-Se-;n和n1分別為0或1;m1、m2和m3分別為0或1-4中的一個整數;當m1和m2均不為0時,m1+m2+n+n1小于6,且帶有R基團的碳原子不能直接連接在一個以上的雜原子上;每一個R和R*分別為(i) R1;(ii) 烷氧基;(iii)羥基;(iV) 鹵素,特別是氟;(V) 鹵代烷基;(Vi) -OR1;(Vii)-C(O)-OR1;(Viii) -C(O)-N(R1)2;(iX) -N(R1)2-;(X) -N(R1)-COR1;(Xi) -烷基-C(O)-OR1;(Xii)-烷基-C(O)-N(R1)2;(Xiii) -烷基-N(R1)2;(XiV)-烷基-N(R1)-COR1;(XV) -芳基-C(O)-OR1;(XVi)-芳基-C(O)-N(R1)2;(XVii) -芳基-N(R1)2;(XViii) -芳基-N(R1)-COR1;(XiX)氰基;(XX) ?;?;(XXi)酰氧基;(XXii) 雜環基團;(XXiii) 羥基烷基;(XXiV) 烷氧基烷基;(XXV)羥基芳基;(XXVi) 芳烷基;(XXVii) -SO2-R1;
(XXViii) -烷基-SO2-R1;(XXiX)-(A)p-Ra,其中A為連接基團,p為0或正整數,Ra為生物活性部分或是能夠與生物活性部分形成共價鍵的反應基團;或(XXX)兩個基團與其所鍵連的一個或一個以上的原子形成飽和的或不飽和的螺或稠碳環(如稠合1,2-苯基),或者是螺或稠雜環,所說的環可以是未取代的,也可以是被選自上述基團(i)-(XXiX)中的一個或一個以上基團所取代的;每個R1分別為氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基;以及G1和G2分別為-OH或-N(R2)2,當G1或G2中的至少一個為-N(R2)2時,每個R2分別為氫、烷基、芳基、?;?(A)P-Ra。
本發明還提供了上述式I化合物與金屬,優選錸或锝的配合物,以及這些配合物在疾病診斷和治療方法中的應用。本發明還同時提供了用于制備本發明金屬配合物的藥盒。
在一些實施方式中,本發明提供了不含特異性生物活性部分的配合物,該配合物可以在器官或器官系統中選擇性定位,并且可以用于心臟、大腦、肝膽或其它器官的成像。在另一些實施方式中,本發明提供了含有生物活性部分如受體或缺氧定位部分的配合物,該配合物保持了游離部分的生化特性及親合力,并且能夠快速地向標的區域提供大量的所需選擇性放射性核素。本發明的某些配合物可以在室溫下用適當的方便的放射性核素標記;某些配合物可以是膜可滲透的,允許進行胞內傳遞。發明詳述下面將對本發明做進一步的詳細描述。定義以下列出了用于描述本發明的術語定義。這些定義適用于在整個說明書中所用到的術語,除非另有說明。
在本文中單獨出現的或作為另一基團的一部分出現的術語“烷基”或“alk”是指取代的或未取代的直鏈或支鏈飽和烴基,優選帶有1-12個碳原子的直鏈飽和烴基。更優選低級烷基。未取代的烷基實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基等。取代基的實例包括下列基團中的一個或一個以上基團鹵代、烷氧基、烷硫基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環烷基、環烯基、羥基、羧基(-COOH)、氨基、烷氨基、二烷氨基、甲?;?、烷羰氧基、烷羰基、雜環基團或硫醇(-SH)。優選的烷基基團是未取代的烷基、鹵代烷基、芳烷基、氨基烷基、烷氨基烷基、二烷氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基和羥基烷基。
在本文中所用的術語“低級烷基”或“低級alk”是指取代的或未取代的上述烷基基團,但其主鏈上僅帶有1-4個碳原子。
術語“烷氧基”或“烷硫基”分別是指通過氧鍵(-O-)或硫鍵(-S-)連接的上述烷基。在本文中所用的術語“烷羰氧基”是指通過羰基,羰基再通過氧鍵連接的烷基。
本文中單獨出現的或作為另一基團的一部分出現的“鏈烯基”是指取代的或未取代的其鏈上至少含有一個碳-碳雙鍵的直鏈和支鏈烴基,在其主鏈上優選帶有2-10個碳原子。未取代的鏈烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基等。取代基的實例包括上述一個或一個以上的烷基基團,和/或上述烷基取代基中的一個或一個以上的基團。
在本文中單獨出現的或作為另一基團的一部分出現的“鏈炔基”是指取代的或未取代的其鏈上至少含有一個碳-碳三鍵的直鏈和支鏈烴基,在其主鏈上優選帶有2-10個碳原子。未取代的鏈炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基和癸炔基等。取代基的實例包括上述一個或一個以上的烷基基團,和/或上述烷基取代基中的一個或一個以上的基團。
在本文中單獨出現的或作為另一基團的一部分出現的“環烷基”是指取代的或未取代的飽和環烷烴基團系統,優選含有1-3個環,且每個環3-7個碳原子的環烷烴基團系統。未取代的環烷基實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基和金剛烷基。取代基的實例包括上述一個或一個以上的烷基基團,和/或上述烷基取代基中的一個或一個以上的基團。
在本文中單獨出現的或作為另一基團的一部分出現的“環烯基”是指如上所述的取代的或未取代的環烷基,但含有至少一個形成部分不飽和環的碳-碳雙鍵。
在本文中單獨出現的或作為另一基團的一部分出現的“芳基”是指取代的或未取代的碳環芳基,優選含有1或2個環且6-12個環碳原子的碳環芳基。未取代的芳基實例包括苯基、聯苯基和萘基。取代基的實例包括一個或一個以上,優選三個或更少的硝基,上述烷基和/或上述作為烷基取代基的基團。優選的芳基是未取代的芳基和羥基芳基。
在本文中單獨出現的或作為另一基團的一部分出現的“碳環的”是指取代的或未取代的飽和的、部分不飽和的或芳香碳環烴系統,例如上述環烷基、環烯基或芳基。
在本文中單獨出現的或作為另一基團的一部分出現的術語“雜環-”或“雜環的”是指取代的或未取代的完全飽和的或不飽和的在其至少一個環中至少有一個雜原子的芳環基或非芳環基,優選在每一環上有5或6個原子的單環基團或雙環基團。例如,雜環基團在其環上可以含有1或2個氧原子、1或2個硫原子,和/或1-4個氮原子。每一雜環基團可以通過環系統中的任一碳原子或雜原子而連接。優選的基團包括下式所代表的基團,這些基團可以通過環上的任一原子而連接 其中r為0或1,T為-O-、-S-、-N-R3或-CH-R3,其中的R3為氫、烷基、芳基或芳烷基。雜環基團的實例包括如下噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、丫庚因基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、苯并咪唑基、嗎啉基、哌嗪基、4-烷基哌嗪基、4-烷基哌啶基、3-烷基吡咯烷基、惡唑基、吡唑基、硫代苯基、噠嗪基、硫代苯基、三唑基、嘧啶基、1,4-二惡烷基、苯并惡二唑基和苯并呋咱基。取代基的實例包括如上所述的一個或一個以上的烷基和/或上述作為烷基取代基中的一個或一個以上基團。
在本文中單獨出現的或作為另一基團的一部分出現的術語“鹵素”或“鹵”是指氯、溴、氟和碘。
在本文中單獨出現的或作為另一基團的一部分出現的術語“?;笔侵赣袡C羧酸中的基團-COOH脫除羥基后的部分。?;膶嵗ㄍ轸驶?、芳羰基、碳環羰基或雜環羰基。在本文中單獨出現的或作為另一基團的一部分出現的術語“酰氧基”是指通過氧鍵(-O-)連接的上述?;?。
對于上述取代的或未取代的基團,可以含有上述提到的具體取代基,但不排除存在其它取代基。因此,例如,“羥基烷基”是指帶有至少一個羥基取代基的直鏈或支鏈飽和烴基,但其上也還可以帶有一個或多個其它取代基。
本文中所述的“硫醇保護基”是指可以與硫斷開形成硫醇基團,且不會破壞分子上其余部分的基團。
本文中所述的“生物活性基團”和“生物活性部分”是指能夠起到代謝底物、催化劑或抑制劑作用的基團,或者能夠優先被受試體的選定部位所吸收,如通過對特定受體具有親合力而能夠被所述選定部位吸收的基團。
本文所述的“連接基團”是指能夠單獨或與其它一個或多個基團一起把生物活性基團共價結合到本發明式I化合物的其余部分的基團。
可以對本發明配位體上的各種取代基加以選擇以便形成穩定的化合物。式I的化合物本發明式I的化合物可以按照如下述反應流程及本文實施例中的方法,或它們的相似方法進行制備。
制備式I化合物的反應流程
以上反應流程給出了制備式I化合物的一般方法。
根據反應A所示的反應流程,式II的化合物可以與大約2或3摩爾當量的鹵代酮III(其中X為鹵素)接觸,生成二酮IV。然后在反應B中,可以按照諸如用取代的肼處理之類的方法將化合物IV上的酮基轉化為腙基團,從而制得式I的化合物。
另外,如反應C所示,可以使式II的化合物與大約等摩爾量的其中X為鹵素(優選氯)的式V化合物進行接觸從而制得式VI的化合物,該接觸優選在叔胺如二異丙基乙胺存在下進行。然后在反應D中,可以使式VI的化合物與鹵代酮III接觸生成式VII的化合物。在反應E中,可以通過如上述反應B的方法使式VII化合物中的酮基轉化為腙基團,從而生成式I的化合物。
由于式II的化合物具有兩個端基,因此最好是將其中的一個基團保護起來以使未保護的基團優先反應。這樣,在另一種方法中可以使用式IIpro的化合物。正如反應F所示,式IIpro的化合物與式III的化合物以大約等摩爾的比例接觸生成式VIII的單酮。然后再于反應G中通過如上述反應B的方法使化合物VIII中的酮基轉化為腙基團,得到式IX的化合物。在反應H中將式IX的化合物去保護生成式VI的化合物,用于進一步反應。然后使后者與式III的鹵代酮接觸得到式VII的化合物,再進行反應E得到如上所述的式I化合物。
(按照如Pfleiderer等人在Liebigs Ann.Chem.(99,3008,1966.)中所述的方法也可以獲得式III的化合物。)另外,通過使單肟與帶有所需R基團的肼進行反應可以制得其中任意R基團在最后的反應步驟中很容易結合到配位體上的式I化合物。當R基團很難合成,或十分不穩定以致于不可能在較早的步驟中結合到配位體上時,上述方法則是特別有益的。
在上述制備本發明化合物的所有反應中,如果需要,在各種反應過程中可以將如硫基團、氨基和酮基之類的基團保護起來,然后再將如此保護所得的產物按照已知技術進行去保護。優選的化合物當Q中n、n1和m2為0,即Q為(C(RR))m1;R和R*分別為H或烷基,特別是未取代的低級烷基如甲基;至少一個R2為氫時,式I的化合物是優選的。
特別優選的化合物是其中Q為(CH2)2或(CH2)3;留下的R和R*基團為CH3;G1為OH和NH2;G2為NH2、NHCH3、NHC6H5或NHC(O)C6H5的那些化合物。
下面將討論優選的連接基團和優選的Ra基團。金屬配合物可以采用式I的化合物作為配位體來形成金屬配合物。
優選在堿性條件下,使式I的化合物與放射性或非放射性金屬,包括原子序數為22-31、39-49或73-82在內的金屬進行配合反應,可以得到本發明的金屬配合物。
制備本發明金屬配合物的方法實例是在適于生成所要求的配合物的pH值條件下,使處于要求氧化態的所需金屬的鹽或配合物與本發明的配位體混合在一起,其中所述的金屬鹽或配合物含有一個或多個易置換的(即不穩定的)配位體(例如,H2O、鹵素(如Cl)、NO3-,或糖)。本發明的配位體置換出金屬上的不穩定配位體,生成本發明的配合物。
下面給出了上述方法的詳細說明(1)其中Met為處于要求氧化態的金屬;Liglab為不穩定的配位體,如H2O、Cl-、F-或NO3-;Liginv為本發明的配位體。(2)(3)其中Ligmono為一合配位體,如吡啶、鹵素、膦和胺。(4)或(5)其中Ligbl為一合配位體,如糖、二元醇、雙胺、聯吡啶或膦,對于上述反應式(1)-(5)均可以采用適當的電荷平衡。
另外,本發明的金屬配合物也可以由與所要求配合物不同的氧化態金屬制得。該方法的實例為把還原劑或氧化劑(取決于所用金屬的氧化態,所要最終產物的氧化態)加入到含有金屬的反應混合物中,以使所述金屬達到所要求的氧化態??梢圆挥?,也可以利用氧化劑或還原劑來形成具有所要求氧化態的帶有不穩定配位體的中間配合物,然后再用本發明的所需螯合配位體置換出不穩定的配位體;或者是把氧化劑或還原劑與所需配位體一起加入到含有金屬的反應混合物中,以使金屬變為所要求的氧化態,一步螯合到所需金屬上。
本發明金屬配合物的實例可以如式I配合物所示 其中R和R*基團如上定義,M可以是放射性或非放射性金屬,該金屬在其未填充的配位點上可以不帶或帶有其它的配位體W1和/或W2。在配合物上的G1和G2之間可以形成氫鍵。這樣相對于非氫鍵配合物來說,可以提高配合物的穩定性。在這些配合物中優選具有放射性金屬,如锝。當M為錸或锝時, 優選的部分如下所示 或 形成這些配合物的其它適宜的共配位體、W1和W2可以包括但不限于一合、二合或三合配位體,當與配位體I結合時,上述配位體形成中性金屬配合物,且優選+5氧化態的金屬配合物,特別是锝或錸的配合物。
本發明的金屬配合物可以用作疾病診斷試劑或治療劑。因此,本發明提供了一種診斷病癥存在和/或狀況的方法,或治療病癥的方法,該方法包括給予需要受試體以本發明的金屬配合物的步驟。本發明的金屬配合物可以任何適當的途徑給藥,如口服給藥、非腸道給藥(例如,靜脈內、腹膜內、肌內或皮下給藥),或者通過其它任何適當的方法給藥。例如,本發明的配合物可以通過藥團或慢浸劑靜脈注射對受試體給藥。
給藥量可以按照現有技術的已知方法根據所需用途來選擇,如產生受試體器官或其它部位的診斷圖象,或者根據所要求的放療效果來選擇。劑量的實例是使用大約30-200mCi的錸(用于放療)或大約10-60mCi的锝(用于成像)。本發明方法的“受試體”以哺乳動物為宜,例如家養哺乳動物,如狗、貓、馬等,最適宜的是人類。根據所用的金屬和配位體,本發明的配合物可以用作如成像劑,該成像劑可用于使器官如心臟或大腦成像(其中配合物可以穿過血腦屏障),或用于使肝膽系統成像。本發明的配合物當連接到生物定位部分上時特別適用于如缺氧組織的成像,并且特別適合于用作治療劑,如缺氧組織細胞毒素,或放射性敏感劑。
細胞膜滲透性大于14C-蔗糖的金屬配合物,如含有缺氧定位部分的那些配合物是本發明診斷和治療方法的一種實施方式。細胞滲透性是一種細胞膜特性,它表明了外部分子(滲透物)在膜結構內的遷移率(Stein,″Transport and DiffusionAcross Cell Membrane″,New York Academic Press Inc.(1986);Kotyk et al.,Biophysical Chemistry of MembraneFunctions,Chichester,UKJohn Wiley &amp; Sons(1988))??蓾B透膜的分子能夠穿過膜到達對面的環境中??梢岳萌鏛inder等人1993年4月27日申請的美國專利申請序號08/054,120(委托紀要編號RB90b)中所述的方法測定細胞滲透性,該專利申請引入本文作為參考。
本發明優選的配合物是包括與放射性核素如锝或錸配合的式I化合物的那些配合物。
錸是作為放療劑使用的。通常使用的錸是放射性核素Re-186或Re-188中的一種,或它們的混合物,其中混合物還可以含有Re-185和/或Re-187。利用+5或+7氧化態的錸可以制備出其中金屬為錸的本發明配合物。其中錸為Re(VII)態的化合物的實例是NH4ReO4或KReO4。Re(V)可以以如下物質得到[ReOCl4](NBu4)、[ReOCl4](AsPh4)、ReOCl3(PPh3)2和ReO2(吡啶)4+(其中Ph為苯基;Bu為正丁基)。其它能夠形成錸配合物的錸試劑,如“載體錸”也可以使用。術語“載體錸”是指所用錸化合物含有非放射性錸的濃度>10-7M。
锝特別適于用作診斷成像劑。所用锝優選放射性核素99mTc、94mTc或96mTc中的一種或多種。優選的用于醫學成像劑的放射性同位素是99mTc。其140keV γ-光子用于寬范圍γ照相是理想的。它的半衰期短(6小時),當考慮到容許的劑量測定法時,這點是可取的。利用工業化生產的99Mo/99mTc發生器可以以相對較低的成本得到99mTc。利用高锝酸鹽離子形式的锝可以制備本發明的其中金屬為锝的配合物。對于99mTc而言,高锝酸鹽離子優選從可商購的锝-99m母女發生器獲得;這種锝為+7氧化態。利用上述類型發生器產生高锝酸鹽離子是現有技術公知的,并且在US3,369,121和3,920,995中有更詳細的描述。這些發生器通常是用鹽溶液來洗脫的,并且以鈉鹽的形式獲得高锝酸鹽離子。高锝酸鹽還可以用現有技術已知的方法由回旋加速器產生的放射性锝制備。
優選將高锝酸鹽離子在普通鹽液中與適當的配位體混合而生成锝配合物??梢杂眠m當的緩沖劑或生理可接受的酸或堿調節pH至適于標記配位體的值。該適當的pH值是隨著配位體的性質而變化的,例如,對于式I的配位體來說,pH值為約5.5-約9.5是合適的,優選的pH值為7.0-8.5。然后可以加入還原劑源,使高锝酸鹽下降至氧化態Tc(V),以便與配位體螯合。亞錫離子是優選的還原劑,可以以亞錫鹽的形式引入亞錫離子,所說的亞錫鹽例如為氯化亞錫、氟化亞錫、酒石酸亞錫、二亞乙基三胺五乙酸亞錫或檸檬酸亞錫等。反應優選在含水或水/醇混合物中進行,溫度為或大約為室溫,反應時間為大約1分鐘-1小時。還原劑優選以5-50μg/mL的濃度存在。配位體優選以0.5-2μg/mL的濃度存在??杉踊虿患由厦嫠懻撨^的共配位體W1和W2。
另外,本發明的锝配合物可以通過配位體交換而制備。在能夠形成不穩定锝配合物的配位體如乙二醇,甘露糖醇,或羥基羧酸鹽配位體葡庚糖酸、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽或酒石酸鹽存在下,且在適于交換所用配位體的pH值(通常為5-8)下,通過將TcO4-還原可以制得不穩定的Tc(V)??梢约尤脒€原劑如上述亞錫鹽,使Tc與交換的配位體形成不穩定的還原配合物。然后在適當的pH值(如前所述)下將該還原的Tc配合物與最終所需的配位體混合在一起。不穩定的交換配位體被所需的配位體從金屬中置換出來,因此而形成本發明的锝配合物。
其中上述有關段落所稱的“優選化合物”的化合物與金屬配合而成的配合物是優選的,而與錸或锝的配合物是特別優選的。能夠形成單獨的電中性配合物的配位體是優選的。配合物的實例包括具有下列結構的那些配合物 其中M1是锝。
盡管例如在流動或器官成像中可以使用含有一個或多個下述生物活性基團的本發明金屬配合物,但不含這些基團的本發明配合物也是可以使用的。不含生物活性基團的優選配合物是由適于心臟、大腦或肝膽系統成像的親油配位體而得到那些配合物,或由適于腎或肝功能成像的陰離子或陽離子基團而得到的那些配合物。生物活性基團本發明化合物的生物活性基團(Ra)具有作為代謝基質、催化劑或抑制劑的功能,例如,有助于由非靶組織上清除該配合物;或能夠在受試者的選定部位上優先被吸收,如對細胞識別部位如受體、酶或轉移機制具有親合力;或含有能與蛋白質偶合的反應活性基團;或通過另外的生化過程作用于定位組織。因此,預計本發明配合物有一個或多個生物活性基團鍵連于配合物的剩余物,在這樣鍵合時它們保留著本身所需要有的生物活性。
生物活性基團的實例包括苯異丙胺、巴比妥酸鹽、碘酰胺、單胺氧化酶基質和抑制劑、激素、酶、類脂物、和細胞膜受體的配位體、抗高血壓劑、神經遞質、氨基酸和寡肽、放射致敏劑、類固醇(如雌激素或雌甾二醇)、單克隆或多克隆抗體或它們的碎片、碳水化合物(如葡萄糖衍生物)、脂肪酸、蕈毒堿受體的基質(如3-奎寧環基二苯乙醇酸酯)、多巴胺受體基質(如螺環哌丁苯)、生物素、肽和鍵合于特定受體上的蛋白質、苯并二氮雜卓受體的基質和定位缺血的部分。
就含有生物活性基團的本發明配合物,利用其特有生物活性基團的性能,如受體鍵合、代謝等可應用于照像或對特殊部位或功能進行處治。這些配合物,特別是其中的金屬是99mTC的配合物是高效的,用于診斷照像也相當容易,這種照像的片子的特征是在放射性核素配合物和生物活性基團之間為共價鍵,同時基本上保留了游離生物活性基團的吸收性能。用本發明配合物診斷的實例包括,但不局限于缺血組織,如在心臟、腦、肺或腫瘤部位照像;當生物活性基團是含胺親油化合物如苯異丙胺時,用于腦部和肺部照像;當生物活性基團是糖(如葡萄糖衍生物)時用于腦、心臟或腫瘤的照像;當生物活性基團是脂肪酸時用于心臟照像;當生物活性基團是類固醇時,用于類固醇受體部位照像(如雌激素用于乳癌照像);當生物活性基團是具有能定位于感染部位的血細胞類型親合力的向化肽時,用于感染部位的照像。
除了作診斷劑以外,本發明還提供用作放射治療指示劑的穩定鍵合配合物,如USP4,871,836中所述的那些指示劑。例如,包含著雌甾二醇的本發明Re配合物可以用于乳癌的治療。另外,已知腫瘤中缺血組織的范圍,其中生物活性基團是定位缺血部分的本發明配合物適用于放射治療。在用于放射治療時,優選將其中金屬是Re的本發明配合物注射于人體并使其在所需部位富集。因此,放射性核素可以很大的特異性使所需部位中靶,在預期進行放射治療的面積上有足夠量的相互作用點(例如,雌激素受體或缺血組織),這樣在需要冶療的面積上就能達到治療量的放射性核素。
當生物活性基團Ra是類固醇時,當然類固醇、取代的類固醇衍生物或非類固醇衍生物均可使用,可選擇Ra基團具有類固醇受體親合力,例如Ra可以是類固醇類的雌甾二醇 雌甾二醇可以鍵合于配合物的剩余物分子的任何可利用的位置上,但優選通過一鍵合基團鍵連于B環的一個原子上或是D環的一個原子上。此外,在雌甾二醇分子的可用位置上可由一個或多個R基團取代,其中R如上文定義。還有,類固醇分子還可以由已知具有雌激素受體親合力的非類固醇類二醇代替,例如 其中(A)P和R如上文定義。
當生物活性基團是蕈毒堿受體基質時,配合物的-(A)P-Ra部分優選為下述基團 其中(A)P和R如上文定義,以及R4是叔胺或季胺,例如3-奎寧環醇或取代的3-奎寧環醇,或下述化合物 鍵連基團本發明化合物的一個或數個鍵連基團(A)P,如果它存在的話(即P大于零),可以是一個或數個成為生物活性基團與本發明式I化合物或其配合物的剩余物之間自然的距離,或使其分離。這些鍵連基團的存在可能是很需要的,例如,當生物活性基團的作用被配合物的剩余物所抑制時,可考慮使用很多種類鍵連基團,當然根據所需配合物的選擇,P可以是任何常用的值,優選P為≤20,最優選≤10。
鍵連基團的各種實例可以單獨使用(此時P為1),或一起形成直鏈或支鏈(此時P大于1),以及它們可以由任何一端連接于配位體的剩余物上,這些實例是-CH2-、-CHR5-、-CR5R6-、-CH=CH-、-CH=CR5-、-CR5=CR6-、-C≡C-、環烷基、環烯基、芳基(如對亞苯基或羥基取代的對亞苯基)、雜環基、氧、硫、-C(O)-、-NH-、-HC=N-、-CR5=N-、-NR5-和-CS-;其中R5和R6各自獨立地選自烷基、鏈烯基、烷氧基、芳基、5-或6-元含氮或含氧雜環、鹵素、羥基或羥基烷基。
如存在(A)P,優選的基團(以任何一端連接于配位體的剩余物)是烷基、氧雜烷基、羥烷基、羥基烷氧基、鏈烯基、芳基烷基、芳基烷基酰胺、烷基酰胺、烷基胺和(烷基胺)烷基。
最優選的(A)P選自下述基團(由任何一端連接于配位體的剩余物上)-(CH2)1-5-(尤其是甲基或乙基)、-CH2-CH=CH-CH2-、-(CH2)1-2-C(O)-NH-(CH2)1-3-、-C6H5-(CH2)1-2-、-(CH2)1-2-CH(OH)-CH2-、-(CH2)2-O-、-CH2CH(OH)CH2OCH2-、-CH2-C(O)-NH-CH-C6H5-、-(A’-O-A″)1-3-和-(A’-NH-A″)1-3-;其中A’和A″是相同或不同的烷基或芳基,C6H5是對亞苯基。生成金屬配合物的藥盒在要用的位置或在這附近制備本發明配合物是便利的。其中含有制備本發明配合物所需的所有組份,而不只是放射性核素離子本身的單或多管瓶藥盒(kit)是本發明的組成部分。
本發明優選的單管瓶藥盒中含有式I配位體和藥學上可接受的還原劑源,如亞錫鹽。此外,最優選的,該藥盒用藥學上可接受的酸或堿緩沖,調節PH值至上述生成配合物所需數值。優選的,藥盒的內容物是冷凍、干燥形式。這種單管形瓶藥盒可擇性地含有變換的配位體如葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、甘露糖醇、蘋果酸鹽、檸檬酸或酒石酸,以及還可含有反應改性劑,如二亞乙基三胺五乙酸或亞乙基二胺四乙酸。此外,還可使用添加劑,例如加溶劑(如α-,β-或r-環糊精)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、填充劑(如氯化鈉)以改進放射化學純度和最終產品的穩定性,或者有利于藥盒的生產。
本發明優選的多管瓶藥盒中,于一個瓶中含有各種組分,而不是放射性核素本身,要求形成上述穩定的放射性核素(尤其是TC(V))配合物,這就是說,含有交換配位體和藥學上可接受的還原劑如亞錫鹽。所用交換配位體的量和類型、還原劑和緩沖溶液的量和類型根據所形成的交換配位體的性質進行選擇。在第二支管瓶中裝有本發明的配位體I,以及選擇性的添加劑,如適用于把pH值調色至最佳值的緩沖溶液。
使用單管瓶藥盒,可以按著加入放射性核素離子,如高锝酸鹽。使用多管瓶藥盒時,可以向含有交換配位體和還原劑的瓶中加入放射性核素如高锝酸鹽,在放置適當時間后形成不穩定的配合物,將此管的內容物加入到含有所需配位體源的第二管,反應時間大約為1-60秒,得到本發明配合物。優點是這種多管瓶藥盒二管的內容物均是冷凍干燥的。正如對單管瓶裝置所描述的,可以通過加入添加劑改善放射化學純度和最終產品的穩定性,或者有利于該藥盒的生產。
另外,在多管瓶藥盒中,也可以在一管中含有所需配位體,而在第二管中含有還原劑源如亞錫離子。將高锝酸鹽加入含有配位體的管中,然后將第二管的內容物加入初始標記物。如上所述,配位體的量和類型,緩沖液PH和還原劑均可根據所用配位體的性質選擇。
可以理解的是,本發明化合物和配合物的所有立體異構體,不論是單獨存在(即基本上不含其它異構體)、是某些立體異物體的混合物(例如為外消旋物)或是它們的任何其它混合物都在本發明之中。
下面的實施例進一步說明了本發明的具體實施例方案,但對本發明權利要求的范圍和精神不構成任何限制。
實施例1 3,3,9,9-四甲基-4,8-二氮雜t-烷-2,10-二酮2-腙10-肟的合成A.3-氯-3-甲基-2-亞硝基丁烷將2-甲基丁-2-烯(37ml,0.35mol)和亞硝酸異戊酯(39.0ml,0.29mol)的溶液用四氯化碳-干冰洛冷卻至-10℃,在-5℃用1小時向其中滴加濃鹽酸(35ml),過濾分離沉淀的固體,用冷乙醇洗滌(-20℃,3×10ml),在氮氣流下分批干燥。真空干燥2小時,得到21.8g白色固體(55%),mp.72-74℃。1H NMR(CDCl3)δ5.97(1,1H),1.68(s,3H),1.65(s,3H),1.50(d,3H)。
B.3-溴-3-甲基-2-丁酮在3小時內將無水四氯化碳(200ml)中的溴(450g)滴加入異丙基甲基酮(258g)的四氯化碳(500ml)溶液中,使溫度保持在0℃并由反應容器中去濕,添加完成后,室溫下攪拌反應混合物16小時。在50-60℃用抽氣瓶抽真空去除四氯化碳和其它揮發物,在抽氣瓶抽真空條件下提高溫度至100-110℃蒸發殘留的深色液體,把如此得到的黃色液體用6英寸分餾柱蒸餾三次,收集沸程為139-142℃,產率206g,bp.139-142℃。1H NMR(CDCl3)δ2.45(s,3H)和1.85(s,6H).(Lit.pfleiderer,W.;Zondel,H.Leibigs Ann.Chem.1966,99,3008)。
C.N-(3-氨基丙基)-1-氨基-1,1-二甲基-2-丁酮肟0℃以下,將化合物A(20.3g,0.15mol)的甲醇(250ml)溶液滴加入攪拌的1,3-二氨基丙烷(50ml,0.60mol)的甲醇(100ml)溶液中,在添加完成后,回流反應混合物6小時。在旋轉蒸發器上去除甲醇,加水(100ml),過濾移去生成的白色沉淀。濾液用氯化鈉飽和,用二氯甲烷萃取(5×100ml),合并的有機萃取液用無水硫酸鎂干燥,然后減壓蒸發得到黃色油,用乙腈結晶得到白色晶狀固體產物(12.96g),mp.70-72℃。MS(CI)MS m/e(M+H)+=174。1H NMR(CDCl3)δ2.77(t,2H),2.48(t,2H),1.48(s,3H),1.63(m,2H),1.24(s,6H)。
D.4,8-二氮雜-3,3,9,9-四甲基十一烷-2,10-二酮單肟將化合物C(0.53g,3.06mmol)和化合物B(0.56g,3.39mmol)加入碳酸鉀(0.47g,3.62mmol)于無水二甲基甲酰胺(2ml)的無水懸浮液中,混合物于氮氣氛中于室溫攪拌18小時。加入乙醚(30ml),過濾混合物去除沉淀的固體。真空除去溶劑,得到的半固體用己烷研磨得到無色晶狀固體產物,產率0.64g(81%),mp.71-72℃。TLC[硅膠,二氯甲烷∶甲醇9∶1]Rf0.30。1H NMR(CDCl3)δ1.24(2s,12H,gemCH3),1.65(m,4H,NHCH2CH2),1.86(s,3H,N(OH)CCH3),2.18(s,3H,COCH3)and 2.45(t,4H,NHCH2);MS m/e(M+H)+=258。
E.3,3,9,9-四甲基-4,8-二氮雜十一烷-2,10-二酮2-腙10-肟把化合物D(0.6g,2.34mmol)和水合肼(0.31g,4.70mmol)的乙醇溶液(3ml)在室溫下攪拌18小時。蒸去溶劑后由反應混合物得到無色結晶固體產物,產率0.6g(95%)mp.125-126℃。TLC[硅膠,二氯甲烷∶甲醇8∶2]Rf0.21。1H NMR(CDCl3)δ1.22(2s,12H,gemCH3),1.58(m,4H,NHCH2,CH2),1.76(s,3H,N(NH2)CCH3,1.86(s,3H,N(OH)CCH3),2.41(m,4H,NHCH2)and 5.01(s,2H,NNH2);MS(M+H)+=272。HRMS for C13H30N5O(M+H)+計算值272.2540;測定值272.2457。元素分析計算值C13H29N5O·0.14H2O。0.14己烷C,58.12;H,11.01;N,24.49。測定值C,58.14;H,11.18;N,24.39。
實施例2 3,3,9,9-四甲基-4,8-二氮雜十一烷-2,10-二酮2-(2-甲基腙)10-肟的合成將實施例1化合物D(0.5g,1.95mmol)的甲醇(3ml)溶液用甲基肼(0.17g,3.70m mol)處理并攪拌15小時。把真空蒸去揮發物后得到的糊狀物溶于用HCL(5ml)飽和的甲醇,去除溶劑,得到的固體用甲醇-乙醚重結晶得到三鹽酸化物鹽的產物,為無色結晶固體,產率75%(0.42g),mp.175-177℃。1H NMR(D2O)δ1.46(s,6H,C(CH3)2);1.55(s,6H,C(CH3)2);1.85(s,3H,CCH3);2.06(m.2H,CH2CH2CH2);2.14(s,3H,CCH3);3.01(s,3H,NHCH3);3.15(m,4H,NHCH2)。MS(M+H)+=286。HRMS for C14H32N5O(M+H)+計算值286.2607;測定值286.2595。元素分析計算值C14H31N60·3HCl·0.60H2OC,41.46;H,8.75;N,17.27;Cl,25.22。測定值C,41.66;H,9.13;N,17.11;Cl,26.18。
實施例3 3,3,9,9-四甲基-4,8-二氮雜十一烷-2,10-二酮2-(2-苯基腙)10-肪的合成將苯基胼氫氯化物(0.425g,2.94mmol)和氫氧化鈉(0.12g,3.0mmol)的無水甲醇(5.0ml)溶液在0℃攪拌1小時,過濾除去形成的氯化鈉。把此溶液加入到實施例1化合物D(0.5g,1.95mmol)的甲醇(1ml)溶液中,混合物于室溫攪拌15小時。真空蒸去溶劑后,得到的糊狀物用己烷研磨,分離形成的固體,用乙醚重結晶得到無色固體產物(0.40g),產率60%,mp.145-146℃。1H NMR(CDCl3)δ1.22(s,6H,C(CH3)2);130(s,6H,C(CH3)2);1.60(m,2H,CH2CH2CH2);1.89(s,3H,CCH3);2.45(m,4H,NHCH2);6.96(s,2H,N=NH);6.82,7.08和7.23(m,5H,C6H5).MS(M+H)+=348.HRMS for C19H34N5O(M+H)+計算值348.2763,測定值348.2765.元素分析計算值C19H33N5OC,65.67;H,9.57;N,20.15.測定值C,65.81;H,9.88;N,20.19.
實施例4 3,3,9,9-四甲基-4,8-二氮雜十一烷-2,10-二酮2-(2-苯甲?;?10-肪將苯甲酰肼(0.29g,2.13mmol)加入實施例1化合物D(0.5g,1.95mmol)的甲醇(3.0ml)溶液中,反應混合物于室溫下攪拌48小時。真空除去溶劑得到奶油色糊狀物,將其用乙醚研磨得到結晶固體產物,進行進一步純化,把化合物負載于反相C18柱(4.60×25cm)上,用4%乙腈/H2O(0.1%TFA)洗脫,收集含化合物的餾份(用分析用HPLC分析),冷凍干燥得到標題化合物的無色固體。產率0.41g(53%),mp.95-96℃(雙-三氟乙酸鹽)。1H NMR(D2O)δ1.42&amp;1.55(2s,6H,C(CH3)2),1.80&amp;2.05(2s,6H,CCH3);2.12(m,2H,CH2CH2CH2);3.18(m,4H,NHCH2);和7.42,7.55&amp;7.72(m,5H,C6H5).MS(M+H)+=376.HRMS for C20H34N5O2(M+H)+計算值376.2713,測定值376.2714.元素分析計算值C20H33N5O2·2CF3COOH·1.26H2OC,46.03;H,6.04;N,11.18.測定值C,46.12;H,5.79;N,11.09.
實施例5 3,3,9,9-四甲基-4,8-二氮雜十一烷-2,10-二酮二腙的合成A.4,8-二氮雜-3,3,9,9-四甲基十一烷-2,10-二酮將1,3-二氨基丙烷(0.3g,4.0mmol)和實施例1化合物B(1.65g,10.0mmol)加入碳酸鉀(1.38g,10.00mmol)于無水四氫呋喃(10ml)的無水懸浮液中,室溫下,氮氣氛中攪拌混合物18小時。加入二氯甲烷,把混合物攪拌10分鐘后過濾。真空蒸發濾液得到淺黃色油,將其用硅膠柱進一步純化,用含2%甲醇的二氯甲烷作洗脫液。合并含產物的餾份,蒸去溶劑得到化合物A,為無色油,產率94%(0.92g)。1H NMR(CDCl3)δ1.88[s,6H,C(CH3)2];155(m,2H,CH2CH2CH2);1.85(bs,2H,NH),2.18(s,6H,COCH3)和2.40(m,4H,NHCH2.MS(M+H)+=243.B.3,3,9,9-四甲基-4,8-二氮雜十一-烷2,10-二酮二腙在化合物A(0.50g,2.07mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入水合肼(0.4g,6.06mmol),混合物于室溫攪拌18小時。用旋轉蒸發器除去溶劑,得到的糊狀物用石油醚研磨(35-60℃),給出無色固體。分離出固體,用乙酸乙酯-己烷結晶給出產物,產率80%(0.45g),mp.95-96℃。1H NMR(CDCl3)δ1.98(s,12H,C(CH3)2),1.55(m,4H,CH2CH2CH2和NHCH2),1.74(s,6H,NCCH3),2.40(t,J=7.0Hz,4H,NHCH2)和4.95(s,4H,NNH2);MS(M+H)+=271.HRMS for C13H31N6(M+H)+計算值271.2610,測定值271.2599.元素分析計算值C13H30N6·0.44H2OC,56.08;H,12.39;N,30.18.測定值C,56.16;H,12.43;N,30.11.
實施例6 3,3,8,8-四甲基-4,8-二氮雜癸烷-2,9-二酮2-(2-苯基腙)9-肪的合成A.N-(2-氨基乙基)-3-氨基-3-甲基-2-丁酮肪0℃下把實施例1化合物A(10g,73.8mmol)的溶液滴加到攪拌的1,2-二氨基乙烷(25g,416.7mmol)甲烷(10ml)溶液中,滴加完成后,將混合物于室溫下攪拌放置過夜。真空除去甲醇得到淺黃色油,將其溶于水,調節溶液的PH值至大約11。真空除去溶劑,殘余物用乙酸乙酯萃取,蒸發有機物得到淺黃色半固體,再用乙醚重結晶給出結晶固體產物,產率5.89g(50%),mp.65-67℃。1H NMR(CDCl3)δ1.22[s,6H,C(CH3)2),1.87(s,3H,C(=N)CH3],2.49(t,2H,CH2NH2)和2.88(m,2H,NHCH2).MS(M+H)+=160.B.4,7-二氮雜-3,3,8,8-四甲基癸烷-2,9-二酮單肪將實施例1化合物B(1.14g,6.91mmol)和K2CO3(0.95g,6.91mmol)加入N-(2-氨基乙基)-1-氨基-1,1-二甲基-2-丁酮肪(1.0g,6.29mmol)的無水二甲基甲酰胺(5ml)溶液中,反應混合物于室溫攪拌15小時。在反應混合物中加入二氯甲烷,然后攪拌10分鐘并過濾除去固體物質。真空除去溶劑給出黃色糊狀物,將其用乙醚-己烷重結晶得到無色固體產物,產率1.15g(75%),mp.96-97℃。1H NMR(CDCl3)δ1.25[2s,12H,C(CH3)2],1.87(s,3H,C(=NOH)CH3],2.22[s,3H,C(=O)CH3]和2.52(s,4H,CH2NH).MS(M+H)+=244.C.4,7-二氮雜-3,3,8,8-四甲基癸烷-2,9-二酮-2-肪9-苯基腙將化合物B(0.5g,2.06mmol)的甲醇溶液(5ml)用苯基肼·HCL(0.326g,2.26mmol)和乙酸鈉(0.30g,2.26mmol)處理,反應混合物于室溫攪拌8小時。在蒸去溶劑后,得到的糊狀物用二氯甲烷-己烷結晶給出無色結晶固體產物,產率0.25g(58%),mp.95-97℃.1H NMR(CDCl3)δ1.98(s,12H,C(CH3)2),1.55(m,4H,CH2CH2CH2和NHCH2),1.74(s,6H,NCCH3),2.40(t,J=7.0Hz,4H,NHCH2)和4.95(s,4H,NNH2);MS(M+H)+=334.元素分析計算值C18H31N5O·0.91H2OC,61.79;H,9.45;N,20.02.測定值C,61.84;H,9.05;N,19.97.
實施例7制備實施例1,2和3的配位體的99mTc配合物把實施例1,2和3的配位體(大約1mg)各自分別溶于鹽水(1ml),0.1M碳酸氫鈉(0.5ml)和锝發生器洗出液(0.5ml),加入飽和的酒石酸錫鹽水(50μl)溶液。室溫靜置大約5分鐘后,每種配合物的放射化學純度為≥90%(用HPLC測定,PRP-1,10μm,乙腈/0.1M NH4OAC,PH4.6,[或者是70∶30,或者是40∶60],1ml/min)。
實施例8制備實施例4配位體的99mTc配合物將實施例4配位體(4.4mg)溶于鹽水(1ml),0.1M碳酸氫鈉(0.5ml)和锝發生器洗出液(0.5ml),加入飽和的酒石酸錫鹽水溶液。室溫下在5分鐘之內可完成反應。標題配合物的放射化學純度為大約85%,用HPLC分析測定[Nucleosil C8,60/40ACN/0.02M磷酸鈉(pH7.4),1ml/min)。將反應混合物負載于預先老化的C18Sep-Pak(Sep-PakTMplus),用2ml 50%乙醇/鹽水洗滌,然后用1ml乙醇洗出,在乙醇溶液中大約回收30%的活性,用乙醇純化的化合物的放射化學純度為97.6%。
實施例9制備實施例3配位體的99Tc配合物把NaTc(O)(乙二醇)2(25.5mg,0.1mmol)溶于甲醇(5ml),將其加入實施例3配位體(34.7mg,0.1mmol)的甲醇(5ml)溶液中,把混合物攪拌15分鐘。減壓去除溶劑,把橙色油狀殘余物溶于二氯甲烷,再負載于硅膠柱上,用含5%甲醇的二氯甲烷洗脫,橙色產物用二氯甲烷/乙醚/己烷重結晶,產率11.2mg(24%)。計算值C19H30N5O2Tc.0.25CH2Cl2C,48.10;H,6.40;N,14.57.測定值C,48.30;H,6.28;N,14.25.NMR(CDCl3)δ7.26(t),6.95(t),6.85(d),3.5(m),3.23(t),2.40(S),2.30(S),1.66(S),1.45(S),1.43(S),1.42(S).MS(FAB+)m/z=460(M+H),459(M),444(M+H-O).IR(KBr)u(cm-1)926(Tc=O).
實施例10制備實施例1配位體的99Tc配合物用與上文實施例9所述同樣的方法制備此化合物,產率11%。NMR(CDCl3)δ3.5(m),3.21(t),2.28(S),2.22(S),1.46(S),1.45(S),1.43(S),1.34(S).MS(FAB+)m/z=384(M+H),383(M).IR(KBr)u(cm-1920(Tc=O).
實施例11制備實施例4配位體的99Tc配合物將乙二醇(30μl,0.55mmol)加入攪拌的甲醇(1ml)和四丁基銨99Tc(O)Cl4(32.3mg,0.065mmol)的溶液中,然后向其中滴加乙酸鈉(0.75M,0.3ml)的甲醇化溶液,攪拌反應液15分鐘。溶液變深紫色時說明生成了四丁基銨[Tc(O)(Eg)2]。加入實施例4配位體(40.6mg,0.065mmol)甲醇溶液(1ml),反應混合物于室溫攪拌15分鐘。減壓蒸發溶劑,把棕色殘余物溶于5ml二氯甲烷,用2×5ml水洗滌,用無水硫酸氫鈉干燥,濃縮二氯甲烷溶液至大約1ml,將其負載于用二氯甲烷處理過的硅膠柱(3/4″×4″)上,用含2%甲醇的二氯甲烷洗脫,收集橙色譜,產品于-15℃用二氯甲烷/乙醚重結晶,過濾收集橙色結晶,用3×1ml乙醚洗滌并真空干燥,產率5.2mg(16%)。MS[m/z(species)](FAB+)488(M+H),470(M-OH);(FAB-)486(M-H).1NMR(CDCl3δ8.10(m,2H,phenyl),7.48(m,3H,phenyl),3.49(m,2H,CH2),3.41(t,2H,CH2),3.28(t,2H,CH2),2.39(s,3H,CH3),2.28(s,3H,CH3),1.67(s,3H,CH3),1.51(s,3H,CH3),1.45(s,3H,CH3),1.44(s,3H,CH3).IR(KBr)u(cm-1)920(Tc=O).
權利要求
1.一種下式I的化合物 其中Q為基團-(C(RR))m1-(Y1)n-(C(RR))m2-(Y2-(C(RR))m3)n1-,其中的Y1和Y2分別為-NR-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-Se-;n和n1分別為0或1;m1、m2和m3分別為0或1-4中的一個整數;當m1和m2均不為0時,m1+m2+n+n1小于6,并且帶有R基團的碳原子不能直接連接在一個以上的雜原子上;每一個R和R*分別為(i) R1;(ii)烷氧基;(iii) 羥基;(iV)鹵素;(V) 鹵代烷基;(Vi)-OR1;(Vii) -C(O)-OR1;(Viii) -C(O)-N(R1)2;(iX)-N(R1)2-;(X) -N(R1)-COR1;(Xi)-烷基-C(O)-OR1;(Xii) -烷基-C(O)-N(R1)2;(Xiii)-烷基-N(R1)2;(XiV) -烷基-N(R1)-COR1;(XV) -芳基-C(O)-OR1;(XVi) -芳基-C(O)-N(R1)2;(XVii)-芳基-N(R1)2;(XViii) -芳基-N(R1)-COR1;(XiX) 氰基;(XX) ?;?;(XXi) 酰氧基;(XXii)雜環基團;(XXiii) 羥基烷基;(XXiV)烷氧基烷基;(XXV) 羥基芳基;(XXVi)芳烷基;(XXVii) -SO2-R1;(XXViii) -烷基-SO2-R1;(XXiX)-(A)p-Ra,其中A為連接基團,p為0或正整數,Ra為生物活性部分或是能夠與生物活性部分形成共價鍵的反應基團;或(XXX)兩個基團與其所鍵連的一個或一個以上的原子形成飽和的或不飽和的螺或稠碳環(如稠合1,2-苯基),或者是螺或稠雜環,所說環可以是未取代的,也可以是被選自上述基團(i)-(XXiX)中的一個或一個以上基團所取代的;每個R1分別為氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基;以及G1和G2分別為-OH或-N(R2)2,當G1或G2中的至少一個為-N(R2)2時,每個R2分別為氫、烷基、芳基、?;?(A)P-Ra。
2.根據權利要求1的化合物,其中至少一個R2為氫。
3.根據權利要求1的化合物,其中n、n1和m2為0,R和R*分別為H或烷基。
4.根據權利要求1的化合物,其中n、n1和m2為0,R和R*分別為H或烷基,至少一個R2為氫。
5.根據權利要求2的化合物,其中Q為(CH2)2或(CH2)3;其余的R和R*基團為CH3;G1為OH或NH2、NHCH3、MHC6H5或NHC(O)C6H5。
6.根據權利要求1的化合物,其中至少一個R為-(A)p-Ra
7.一種選自下組中的權利要求1的化合物3,3,9,9-四甲基-4,8-二氮雜十一烷-2,10-二酮-2-腙10-肟;3,3,9,9-四甲基-4,8-二氮雜十一烷-2,10-二酮-2-(2-甲基腙)-10-肟;3,3,9,9-四甲基-4,8-二氮雜十一烷-2,10-二酮-2-(2-苯基腙)-10-肟;3,3,9,9-四甲基-4,8-二氮雜十一烷-2,10-二酮-2-(2-苯甲?;?-10-肟;3,3,9,9-四甲基-4,8-二氮雜十一烷-2,10-二酮二腙;3,3,8,8-四甲基-4,8-二氮雜十一烷-2,10-二酮2-(2-苯基腙)9-肟。
8.一種包括與金屬配合的權利要求1化合物的配合物。
9.一種具有下式I配合物的權利要求8的配合物 其中R和R*的定義如上,M為放射性或非放射性金屬,該金屬上可以帶有或不帶其它的共配位體W1,W2,或兩者均在其未填充的配位點上。
10.根據權利要求9的配合物,其中金屬為锝或錸。
11.一種具有下列結構式的權利要求8的配合物 其中M1為锝。
12.一種锝與選自下列化合物配合的權利要求8的配合物3,3,9,9-四甲基-4,8-二氮雜十一烷-2,10-二酮2-腙10-肟;3,3,9,9-四甲基-4,8-二氮雜十一烷-2,10-二酮2-(2-甲基腙)10-肟;3,3,9,9-四甲基-4,8-二氮雜十一烷-2,10-二酮2-(2-苯基腙)10-肟;3,3,9,9-四甲基-4,8-二氮雜十一烷-2,10-二酮2-(2-苯甲?;?10-肟;3,3,9,9-四甲基-4,8-二氮雜十一烷-2,10-二酮二腙;3,3,8,8-四甲基-4,8-二氮雜十一烷-2,10-二酮2-(2-苯基腙)9-肟。
13.一種疾病的診斷方法,該方法包括對需要受試體給予權利要求8的配合物,再將該受試體成像。
14.根據權利要求13的方法,其中所述配合物的金屬為锝。
15.一種疾病的治療方法,該方法包括給予需要受試體以權利要求8的配合物。
16.一種藥盒,該藥盒包括權利要求1的化合物和藥物可接受的還原劑。
17.根據權利要求16的藥盒,其中所述的藥盒包括裝有所說的權利要求1化合物和所說的還原劑的一份裝管形瓶。
18.一種藥盒,該藥盒包括第一和第二管形瓶,其中所說的第一個管形瓶中裝有權利要求1的化合物,所說的第二個管形瓶中裝有藥物可接受的還原劑。
全文摘要
本發明提供了一種如下式(I)的新的化合物。其中Q為基團,帶有R基團的碳原子不能直接連接在一個以上的雜原子上。兩個基團與其所鍵連的一個或一個以上的原子形成飽和或不飽和的螺或稠碳環,或是螺或稠雜環,且環可以是未取代的,也可以是被造自R和R
文檔編號C07C317/26GK1122132SQ95190027
公開日1996年5月8日 申請日期1995年1月6日 優先權日1994年1月12日
發明者大衛·諾沃特尼克, 帕拉尼亞帕·南雅潘 申請人:勃勒柯國際有限公司
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